EGFR Mutations in Lung Cancer and Their Effect on Drug Response
From Sharma et al. Nat Rev Cancer 2007;7(3): 169-181.
全球每一年有将近 140,000 人 (光美国就有15,000人) 被整诊断出表皮生长因子 (EGFR) 阳性的非小细胞肺癌。 EGFR阳性的癌症因为基因的改变，造成了EGFR蛋白质过量，也促使癌细胞的成长。
不同的突变有不同的治疗方法，而这篇文章将探讨较普遍的、有抗性的、典型的突变。
EGFR 突变通常都是在非小细胞肺癌的病例中发现 (大约15%的案例来自于非小细胞肺癌) 。 EGFR基因改变的范围包括了：
以上皆是 EGFR 的基因改变对于药物靶向非小细胞肺癌的重要性。
典型 EGFR 突变的非小细胞肺癌病患通常对特定的 EGFR 酪胺酸激酶抑制剂有极高的反应。 EGFR标靶治疗距离初次登场已经有将近15年的历史，帮助了无数的病患延长他们的生命。
第一代的 EGFR 酪胺酸激酶抑制剂「吉非替尼」、「厄洛替尼」、「埃克替尼」的设计是为了反向融合三磷酸腺苷，来阻挡 EGFR 造成的下游信号，抑制不受控制和突变的 EGFR 。
尽管如此，第一代的酪胺酸激酶抑制剂更适合用来结合突变的 EGFR ，确保反应够强。
From Sharma et al. Nat Rev Cancer 2007;7(3): 169-181.
第一代的酪胺酸激酶抑制剂常使用在非小细胞肺癌的 EGFR 突变。
比起化疗用来做为第一线治疗非小细胞肺癌的 EGFR 突变，第一代 EGFR 酪胺酸激酶抑制剂明显的增加了响应率 (response rate, RR)以及无恶化存活时间 (progression-free survival, PFS) 。
但是，整体生存率 (overall survival, OS) 并没有因为病患的 EGFR T790M 抗性突变而提升。
相较于初代，第二代或第三代的 EGFR 酪胺酸脢抑制剂有更强大的抑制能力，能够克服 EGFR T790M 。
第二代 EGFR 酪胺酸激酶抑制剂是一种无法反转的抑制剂并能与 EGFR 激酶主体融合，也能够抑制其他 EGFR 家族的成员。
第三代酪胺酸激酶抑制剂对于 EGFR 突变与 T790 抗性突变有很好的效果，对于不受控制的 EGFR 则是有限的效果。
尽管这个最终世代的酪胺酸激酶抑制剂有着不错的前景，抗性与 C797X 的突变则被诊断为主要的机制。
尔必得舒，一种能够与 EGFR 外细胞互动的单克隆抗体，有着利用典型的 EGFR 突变来抗非小细胞肺癌出色的能力，能够阻挡二聚化与配体的融合。
这些对抗非典型 EGFR 突变的药效还是非常不明确。
Exon 20 的殖入在非典型 EGFR 突变中很常见，位于接近 C- 螺旋主体与 N 叶。 这些突变主要来在于酪胺酸激酶抑制剂产生的抗体，这个抗性到现在还是不能够完全被解读。
至今临床前模型的非典型基因病患 (不管是人源性肿瘤动物模型还是基因编辑老鼠模型) 数量不足，造成在研究使用 Exon20 的疗法上的障碍。 目前许多对酪胺酸激酶抑制剂的Exon20突变反应数据都是从试管实验来制作出替代细胞膜型，也只有少数独特的PDX模型可以提供使用。
当许多非小细胞肺癌的从头 (de novo) 机制与后天性抵抗还未被发现，临床与临床前预测模型皆被要求需要能够理解前述性质，也需要用来评估新的药剂与联合治疗来克服抗性，帮助病患找到最适合他们的治疗方法。