癌症生物标志物：改善检测和治疗 - Crown Bioscience

探讨三种主要癌症生物标志物及其在癌症诊断、预后告知和指导治疗决策中的主要用途。对作为癌症生物标志物的大量生物分子进行综述，包括遗传、转录组、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学生物标志物。

癌症生物标志物的使用

多种潜在的癌症生物标志物可用于追踪疾病发展、进展或对治疗的反应。满足这一目的的理想生物标志物应适用于某一特定类型的癌症，并且不存在于正常组织或健康个体中。癌症生物标志物通常是通过测量生物分子的水平（蛋白质、肽、生化物质、DNA和RNA）来进行评估的。

本文对不同类型和种类的癌症生物标志物及其用途进行了综述。

不同类型的癌症生物标志物

根据具体应用，癌症生物标志物主要有三种类型：预测型、预后型和诊断型。

预测生物标志物

预测生物标志物可指示特定疗法可能对患者的效果，并可以指导治疗决策。包括：

• HER2阳性/活化，可预测乳腺癌对曲妥珠单抗的反应。
• KRAS-活化突变，与结直肠癌（CRC）中EGFR抑制剂（例如西妥昔单抗）的耐药相关。
• BCR-ABL1染色体改变的存在，可以预测在慢性粒细胞性白血病（CML）患者中使用酪氨酸激酶抑制剂（例如伊马替尼）的阳性反应。
• 肿瘤的微卫星不稳定性（MSI）分析，可提供预测和预后信息。在对2级或3级CRC患者的分析中，具有稳定微卫星或低频MSI的患者比高频MSI（MSI+）的患者使用氟尿嘧啶治疗效果更好。

预后生物标志物

预后生物标志物通常不会引发特定的治疗决策，而是告知医生有关临床结果的风险，例如复发或疾病进展。预后生物标志物包括：

• 前列腺特异性抗原（PSA）水平，如果在术后随访中这些水平随着时间的推移而升高，则可能表明出现局部或全身性前列腺癌疾病进展。
• 染色体17p缺失和TP53突变，预测CML患者的低生存率。
• BRCA1和BRCA2基因突变会增加女性患乳腺癌和卵巢癌以及男性患前列腺癌的风险。
• APC基因的组成型突变，使个体易患家族性腺瘤性息肉病（FAP）。FAP是一种遗传性癌症易感综合征，其特征是消化道息肉和肿瘤的发生几率增加。
• 肿瘤中DNA甲基化的变化。例如，基因启动子的高甲基化可导致基因表达的丢失，例如前列腺癌中HSBP1基因（编码热休克蛋白27）的甲基化。
• 外周血中循环肿瘤细胞（CTCs）的存在与转移和继发性肿瘤病灶的形成密切相关。

诊断生物标志物

诊断型生物标志物用于识别患者是否具有特定疾病状况，并预期是否具有高特异性和敏感性。包括：

• Bence-Jones蛋白尿试验常被用作多发性骨髓瘤的诊断指标。
• 用于CRC患者监测的癌胚抗原水平的升高。
• 前列腺癌患者的PSA水平较高。
• CD20，用于诊断和治疗（通过抗CD20抗体，如利妥昔单抗）复发或难治性淋巴瘤。

不同种类的癌症生物标志物

有多种生物分子可用作预测、预后及诊断应用的癌症生物标志物。其中包括遗传、转录组、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学生物标志物。

遗传生物标志物

下一代DNA测序技术促进了癌症基因组和遗传生物标志物的全面表征。未来几年，遗传生物标志物的数量可能会增加，泛癌分析正在识别跨癌症类型亚群中均出现的突变基因。

遗传生物标志物包括：

• 通过血液标本检测循环肿瘤DNA（即液体活检）为癌症的检测和预后提供了一种无创方法。
• 黑色素瘤中的BRAFV600VE突变可预测对BRAF抑制剂（例如威罗菲尼、达拉菲尼或曲美替尼）的敏感性。
• 肺癌中ALK基因重排可预测对克唑替尼的反应。

转录组生物标志物

这些生物标志物源自对mRNA表达的整体测量，称为“转录组学”。转录组生物标志物既可以测量单个基因的活性，又能更深入地了解肿瘤的分子亚型。与遗传生物标志物不同，转录组生物标志物为组织特异性。

使用微阵列和RNAseq技术，研究已经鉴定出了mRNA表达生物标志物，可以根据与疾病结果的关联将癌症划分为更精确的亚型。转录组生物标志物包括：

• KAT2B、PCNA、CD86、miR-192-5p和miR-215-5p，被认为是宫颈癌分析中潜在的预后生物标志物。
• RNY3P1、RNY4P1和RNY4P25在黑色素瘤0期患者中的表达明显高于健康对照组和晚期患者，表明其可作为潜在的诊断工具。

表观遗传学生物标志物

随着人们对特定表观遗传途径的日益了解、表观遗传学生物标志物的识别以及检测技术的快速发展，表观遗传学在人类癌症中的作用已成为一个深入研究的领域。由于仅15％的癌症被认为是遗传性的，因此表观遗传学可能是理解许多癌症起源的关键。

DNA甲基化和染色质修饰状态的改变是人肿瘤中最常见的分子变化。在正常组织中，CpG岛（CpG位点频率高的区域）的基因大多未被甲基化。但是，这些CpG岛在人癌症出现高度甲基化。这种变化代表了与年龄相匹配的群体的肿瘤特异性改变。因此，DNA甲基化标志物可用于癌症诊断，最终完成疾病分类和检测。

通过使肿瘤抑制基因和细胞周期调控基因失活（通过高甲基化）并重新活化启动子区域内的致癌基因（通过低甲基化），异常甲基化可使细胞易于进入癌前阶段。

表观遗传学生物标志物包括：

• APC, GSTP1和RARβ2启动子甲基化，可检测尿液中的PCA，并可作为肿瘤组织样品中的预后指标。
• 支气管抽吸物中SHOX2启动子甲基化，可用于早期肺癌诊断，CDKN2A启动子甲基化可作为预后指标。
• 粪便中VIM启动子甲基化和血浆中SEPT9启动子甲基化（^mSEPT9），可用于CRC检测。
• 由p14、RASSF1A和APC组成的甲基化小组，可确定一部分预后不良的CRC患者，与肿瘤分期无关。

蛋白质组学生物标志物

蛋白质是细胞功能的中心介质，蛋白质组学分析正日益与基因组和转录组学技术相结合，用于发现和验证生物标志物。蛋白质组学分析提供有关蛋白质功能、翻译后修饰、与其他生物分子的相互作用以及对环境因素的反应等关键信息。

基于质谱（MS）的蛋白质组学技术的最新进展为我们提供了具有极高精度和分辨率的大量表达谱分析数据集，开创了更广泛地应用MS的新时代。蛋白质组学生物标志物包括：

• CTC，根据几种蛋白（如EpCAM、CD45和细胞角蛋白8、18和19）检测，可用于监测转移性癌症患者。
• 雌激素受体，用于评估预后和治疗反应。
• 卵巢癌风险预测模型（ROMA），用于测量HE4和CA-125蛋白。

代谢组学生物标志物

代谢组学（也称为“代谢物组学”）可以采用针对性或无偏见的方式进行评估，采用质谱法来鉴别特定的代谢物。代谢组学生物标志物是生物标志物的发展特别有前景的方向，因为代谢的改变被认为是癌症的一个标志。

了解肿瘤的代谢变化仍然是一项重要任务。它不仅有助于阐明肿瘤代谢途径变化的机制，便于早期发现，而且可以预测药物反应性，并有助于开制定的治疗策略。在人癌症中具有诊断潜力的代谢生物标志物包括：

• 乳腺癌患者血清溶血磷脂酰乙醇胺LPE降低，神经酰胺升高。
• 肺癌患者血清胆碱和亚油酸含量降低。
• 3-羟基丙酸升高，可降低胃癌患者血清丙酮酸的水平（特异性）。³⁸

生物标志物和伴随诊断：精准医疗取得成功的关键

“精准医疗”是指根据每个患者的个性化特征量身定制医学治疗。考虑遗传、环境和生活方式等因素有助于研究人员确定最有效的治疗方法。

个性化治疗不是一个新概念。例如，利用血型检查来指导成功输血已有数十年的历史。然而，基因组学领域的信息学和信息突破，如全基因组/下一代测序技术，结合其他组学特征（蛋白质组学和代谢组学），使得患者分层和潜在的个性化治疗成为可能。

要完全实现精准医疗，两个要素必不可少：

• 靶向治疗
• 识别生物标志物的伴随试验

伴随诊断被用于识别实现靶向治疗所需的基因、蛋白质和其他特征。这种策略可实现对特定疾病的患者进行分层，仅选择可能受益的患者。

因此，识别能够预测治疗反应的生物标志物是成功进行癌症患者精准治疗和肿瘤药物开发过程的关键。伴随诊断也有助于提供关于治疗效果或疾病进展的其他信息。

2017年，美国FDA首次批准了一种基于生物标志物的治疗方法 （不考虑癌症的起源或位置），在癌症生物标志物领域向前迈出了重要一步。FDA加速批准Keytruda^®（帕博利珠单抗，Merck公司产品）用于治疗无法切除的实体瘤、特异性遗传生物标志物（高微卫星不稳定性（MSI-H）或DNA错配修复缺陷（dMMR）），以及在先前治疗后缺乏令人满意的治疗方案或肿瘤进展的成人和儿童患者。

几个月后，FDA首次批准了针对多种伴随诊断适应症的NGS肿瘤学小组测试。总之，这些事件通过确保患者和药物之间的最佳配对，标志着精准医学向前迈出了重要的一步。

结论

癌症生物标志物是发现和开发新型癌症疗法的关键。它们也是临床实践中的关键要素，可用于风险评估、诊断、预后以及确定治疗效果或复发等环节。

癌症生物标志物正日益推动癌症的分子定义。临床医生和研究人员需要全面了解生物标志物的分子信息、临床应用和可靠性，从而确定生物标志物是否以及在何种情况下对患者护理有用，以及在整合到常规医学实践之前是否需要进行额外的评估。将治疗学与诊断学联系起来后，生物标志物有望在推进个性化医学中发挥重要作用。