探索如何将人源肿瘤类器官应用于临床中,从而开发出用于指导和推介治疗方案的新型精准医疗方法。
人源肿瘤类器官是一种区域变革性临床前肿瘤模型系统。3D类器官直接来源于患者肿瘤组织,使用专门设计的培养条件来保存原发肿瘤的肿瘤干细胞(CSC)成分。因此,由于CSC能够自我更新并分化为原始肿瘤中可找到的多种细胞类型,所以类器官忠实再现了原发肿瘤的复杂性。
Hubrecht类器官技术(HUB)方案基于Clevers实验室首创的方法,是开发人源类器官肿瘤的先驱方案。这些方法利用了 多种生长因子,不借助饲养层细胞来生成稳健的肿瘤类器官,因而忠实再现了原始肿瘤的多个特性。.
人源肿瘤类器官涵盖CSC及其下游分化程度较高的子代。肿瘤类器官还拥有与原发肿瘤相同的基因组特征。例如,已证明胰腺肿瘤类器官可维持致癌基因改变(例如KRAS、TP53、SMAD、CDKN2A、扩增的MYC)以及肿瘤抑制基因TGFBR2和DCC的缺失。
肿瘤类器官也表现出与原发性肿瘤组织学相似的形态结构,例如胰腺、结肠、乳腺、前列腺、肺、肝等。这可能包括产生转移性肿瘤常见的侵袭表型。基因和蛋白表达也与相应原发肿瘤细胞亚型相似。
精准医疗在肿瘤学领域的应用越来越多,用于帮助特定患者选择最佳疗法。虽然 人源肿瘤异种移植模型(PDX)具有一定的精准医疗前景,但它们尚待时间来开发,成本可能很高,且不容易规模化应用。
由于类器官肿瘤也是人源模型,因此它们与PDX非常相似,保留了原始肿瘤特征和患者的相关性,并能预测患者对治疗的反应。相较于PDX,肿瘤类器官在落实精准医疗方法方面还有其他一些优势 — 它们的开发速度更快,更容易量产。
利用肿瘤类器官可以对多种潜在治疗方式进行测试,而这些治疗方式中有很多可能并非相关适应症的标准治疗方案。可以将测试结果与其他检测(如基因组筛查)结合,从而确定耐药机制或替代治疗方案。
这类研究的典型工作流程为:
对比体外类器官和患者反应时,需要做一些技术和转化方面的考量。首先,并不是所有的肿瘤都能开发成类器官 — 例如,低级别肿瘤来源的类器官转化率较低。
此外,还优化了上皮的类器官培养条件,因此,除非自体免疫细胞和基质也可用,否则无法评价肿瘤微环境对肿瘤治疗反应的作用。自体类器官和免疫细胞共培养目前正在研究中,但尚初早期阶段。要想应用于患者反应评价,仍需优化针对多种肿瘤和免疫细胞类型的方案。
利用肿瘤类器官结果作为依据的临床试验主要分为两大类:
人源肿瘤类器官由于忠实再现了亲代肿瘤的复杂性,且适合快速、多试剂检测,因此被看作是一种改变癌症精准医疗的新方法。这些正在进行的临床试验将验证肿瘤类器官对精准医学的适用性,从而为患者治疗提供指导。