肝癌仍是中美和全球的主要健康负担，发病率持续上升。据估测，在未来几年中，肝癌每年将影响100多万人。肝细胞癌（HCC）约占原发性肝癌病例的 90%，具有高度复杂性和异质性，通常与基础慢性肝病（如肝炎）相关。
虽然近年来 HCC 治疗取得了很大进展，但仍需要其他治疗方案和预测性生物标志物来指导个体化治疗。在本文中，冠科生物和其他研究人员一起探索了一项新的研究，该研究提出根据脂肪酸降解（FAD）通路的活性将HCC分为三种亚型（F1、F2和F3），每种亚型显示出不同的临床和生物学特征，可以改善治疗匹配和临床决策。此外，作者使用HCC患者来源的异种移植物（PDX）模型验证了与三种亚型中 FAD 活性相关的索拉非尼(sorafenib)应答者和无应答者特征。
众所周知，癌细胞经常将碳从能量产生转移至脂肪酸产生，因为脂肪酸可用于膜和信号传导分子的生物合成。事实上，一些癌症的生存依赖于 FAD 通路的阻断，许多肿瘤显示出参与线粒体和过氧化物酶体氧化的 FAD 通路成员显著下调。这种下调通过线粒体β-氧化阻止了脂肪酸分解，从而导致游离脂肪酸（FFA）蓄积，癌细胞利用这些脂肪酸进行能量储存、细胞膜增殖和信号分子生成。FAD 通路基因的广泛抑制以及由此产生的对 FFA 的依赖表明，某些癌症类型需要抑制 FAD 通路才能旺盛生长，因此，更好地了解 HCC 等癌症中失调的 FAD 通路可能会发现新的治疗策略和治疗见解。
在一项包括冠科生物在内的多家研究所的科学家组成的合作研究中，对一个人类 HCC 肿瘤队列进行了 RNA 测序（RNA-seq）、PCR-array、脂质组学、代谢组学和蛋白质组学分析。在验证了 FAD 通路基因下调和该队列中 FFA 含量增加后，基于对9个独立数据集（包括1500多例患者）中 FAD 通路的表达谱和预后价值的高度综合分析，开发了一种被称为“F亚型”（F1、F2、和F3）的新分子分类。此外，该团队还描述了每种基于 FAD 的亚型的临床、突变、表观遗传、代谢和免疫学特征。例如，从免疫学角度来看，与 F3 亚型相比，F1 亚型表现出更高的 CD8、细胞毒性和耗竭T细胞标记基因表达，而F1衍生的T细胞被确定为祖细胞、增殖性T细胞、效应样T细胞和终末耗竭T细胞，而所有 F3 衍生的T细胞被确定为祖细胞。
总体而言，就FAD通路基因表达以及总体和无复发患者生存期而言，F1、F2 和 F3 亚型的特征如下：
综上所述，脂肪酸降解通路基因表达最低的F1亚型预后最差，而 FAD 基因表达最高的F3亚型在总生存期和无复发生存期方面的结局最好。
接下来，研究者评估了 FAD 亚型与几种一线治疗（包括索拉非尼、经动脉化疗栓塞（TACE）和免疫检查点抑制剂（ICI））反应之间的相关性。
对于接受索拉非尼治疗的患者，发现 F1 患者的缓解率最高，而F3患者中大多数（90%）为无应答者。
对于接受 TACE 的患者，F3患者的应答率最高，而 F1 亚型中所有患者均为 TACE 无应答者。
关于 ICI 应答，可以确定大部分 F1 亚型患者（77.8%）是 PD1 应答者，这显著高于 F2 和 F3 亚型。研究者还评估了 FAD 亚型是否可以预测抗 PD-L1 单药治疗的反应。已确定 F1 亚型患者的应答率高于其他两种亚型，并且阿替利珠单抗应答者的 FAD 评分低于无应答者，这表明 FAD 亚型与抗 PD-L1 单药治疗应答相关。
总体而言，FF1 亚型患者对索拉非尼、抗 PD1 抗体、抗 PD-L1 抗体和阿替利珠单抗+贝伐单抗（T+A）治疗有反应，而 F3 亚型患者对 TACE 的反应最高，F2 亚型患者可能是 T+A 组合的良好候选者。
PDX·HCC 模型用于验证上述索拉非尼临床缓解模式。在将 PDX 模型分类为各自的 FAD 亚型后，确定索拉非尼治疗对 F1 和 F2 肿瘤的疗效大于 F3 肿瘤，从而反映了临床结果。
PDX 模型与患者结局之间的一致性强调了这些 PDX 模型在研究 FAD 活性与 HCC 治疗反应之间关系方面的预测价值。通过对基于 FAD 的亚型进行 PDX 评估来确定预测性生物标志物代表了一种有前景的方法，为更精确、个性化的 HCC 治疗铺平了道路。
这项新研究提出了一种基于 FAD 通路活性的 HCC 亚型新分类，其与患者的预后和治疗反应相关。此外，PDX·HCC 模型显示了作为临床前工具的巨大效用，因为他们验证了基于 FAD 活性的索拉非尼应答者和无应答者特征。
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